Karakterinin sertliğinden dolayı “Yavuz“ ve şehzadeliğinden beri “Selim Şah“ denen Sultan Selim, 7 Safer 918/Nisan 1512'de Osmanlı padişahı olmuş ve 8 sene, 9 ay bu tahtta oturduktan sonra 8 Şevval 926/ 21 Eylül 1520'de vefat etmiştir: Zülkadiroğlu Alâüddevle'nin kızı Ayşe Hatun’un oğlu olan Yavuz, şehzadeliğinden beri, istikbalinin parlak olduğunu gösteren bir hayat çizgisi takip etmişti.
Anadolu'nun Saf evi devletinin işgali tehlikesine karşı, babasının ihmali ve aynı zamanda dedesi olan Alâüddevle'nin aczi karşısında şahlanan ve o dönemde Trabzon Sancakbeyi olan Yavuz, Şia’ya karşı Anadolu'yu müdafaa hareketine girişti. Gürcülerle yaptığı muharebeler sonucunda halkın nazarında manevi destek kazanan Yavuz, merkezin ikazlarına rağmen Şia ile olan mücadelesine devam etti ve bu mevzuda ihmalkâr davranan babası II. Bâyezid’i tahttan indirerek yerine kendisi oturdu. Ancak mücadele sona ermemişti. İran meselesini halletmek için Amasya Sancakbeyi ve ağabeyi Şehzade Ahmed ile Manisa Sancakbeyi olan Şehzade Korkut ile anlaşması icab ediyordu. Yavuz'a karşı Şah İsmail'den yardım isteyen ve kuvvetli bir ordu ile isyana kalkışan Şehzade Ahmed, 1513'de Bursa Yenişehir'de maslup edildi ve bağ devlete isyan suçunun had cezası olarak idam olundu. Bu hadiseden 38 gün önce de, önceleri Yavuz'la anlaştığı ve kendisine Teke=Antalya, Hamîd = Isparta ve Midilli sancakları verildiği halde sonradan isyan eden diğer ağabeyi Korkut da aynı akıbete uğramıştı.
Mevcut manileri bertaraf eden Yavuz, itti had-ı İslâm’ın mühim mâni’i olan Saf evi Devleti'ni ve onun sinsi reisi Şah İsmail'i halletmek üzere maddî ve manevî hazırlıklara başladı. İbn-i Kemal gibi allâmelerden bu fitnenin def’i için fetva alan Yavuz, 920/1514'de Çaldıran zaferini kazandı ve şarkın kapılarını Osmanlı Devleti’ne açtı. Kemah, Bayburt, Erzincan ve Kiğı Osmanlı Devleti'ne 921/1515'de ilhak edildi. Bunu, aynı yıl Çaldıran zaferinden dönerken üzerine gidilen Zulkadiroğullarının Osmanlı Devleti'ne ilhakı takip etti. Bütün bu gayretlere rağmen, doğu ve güneydoğu bölgeleri Şia tehlikesinden kurtulamamıştı. İşte bu işi, büyük âlim İdris-i Bitlisi ve Bıyıklı Mehmed Paşa üstlendi. Bunların samimi gayretleri sonucu, 1516 ve takip eden yıllarda, başta 26 aşiret olmak üzere, mühim Kürt ve Türkmen beylikleri, istimal et ile yani kendi arzu ve istekleri ile Osmanlı Devleti’ne iltihak eylediler. Böylece Doğu Anadolu top yekûn Osmanlı Devleti’nin sınırları içinde kaldı.
Herhangi bir harb olmadan Doğu Anadolu’nun Osmanlı Devleti’ne iltihakı ve Şah İsmail'in mağlûbiyeti Memlukluları ve Sultanları Kansu Gayri’yi rahatsız etmişti. Bu durumu hisseden ve Memluklulara İslâm birliğini bozdurmak istemeyen Yavuz, Memlukluların üzerine yürüdü ve 922/1516 yılında Mercidabık'da Kansu Gayri karşısında büyük bir zafer kazandı. Bu zafer, Malatya, Divriği, Darende, Besni, Gerger, Kâhta, Birecik ve Antep’in de yeniden ve sağlam bir şekilde fethine yol açtı. Aynı yıl (922), Haleb ileri gelenleri, erkân-ı devleti ve uleması ile Yavuz'a itaat ve teslimiyet mektubu gönderdiler. Böylece Haleb, Antakya, Hama ve Humus kaleleri de Osmanlı Devleti'ne ilhak olundu ve eyalet haline getirildikten sonra Haleb Beylerbeyliğine Karaca Ahmed Paşa getirildi. Daha sonra ise, Dâr-üs-Selâm Şam'a girildi ve birçok Arab Şeyhi kendi arzuları ile Osmanlı Devleti’ne iltihak eyledi.
922/1516'da Kansu'nun yerine geçen Tomanbay'a bir name gönderen ve Mısır'a yürüyeceğini belirten Yavuz Sultan Selim, Safed, Nablus, Kudüs, Aclûn, Gazze ve kısaca Suriye ve Filistin'i de yol üzerinde fetih eyledi. 923'de Kahire ve Mısır'ı, Ridâniye harbini zaferle kazanarak Osmanlı topraklarına ilhak eden Yavuz, böylece şarkta tam bir ittihâd-ı İslâm kahramanı oldu. Böylece Anadolu, Karaman, Rum ve Rumeli eyaletlerine ilâveten Osmanlı Devleti’ne Diyarbakır, Haleb, Mısır, Şam ve Zülkadriye Eyaletini de ilâve etmiş oldu.
Son Abbasî halifesi III. Mütevekkil Alellâh'dan Ayasofya'da yapılan bir dinî merasimle halifelik unvanını da kazanan Yavuz, Mekke Şerifi Ebul-Bere kat’ın oğlu Şerif Ebu Nümey vasıtasıyla Mekke'nin anahtarlarını kendisine göndermesiyle de hâdim'ül-Haremeyn vasfını elde etmişti. Doğuda ittihâd-ı İslami tahakkuk ettiren Sultan Selim, Batıdaki İslâm düşmanlarına da dersini vermek üzere 2 Şaban 926/1520'de sefere çıktı; ancak 8 Şevval 926'da yakalandığı bir hastalıkla manevi şehit oldu.
Netice olarak eyalet sayısı dört olan Osmanlı Devleti'ni, 8 sene gibi kısa bir zamanda iki katına çıkardı. Son zamanlarına doğru tesis edilen Cezayir Eyaleti de hesâba katılırsa, Osmanlı Devleti'ne, bu dönemde beş eyâlet daha ilave edilmiş oldu. Safevilerden de Erbil, Kerkük ve Musul alınmış ve Bağdat Eyaleti’nin temelleri atılmıştır.
Merkez teşkilâtındaki en önemli değişiklik, Yavuz Sultan Selim'in Şarkî Anadolu ile Maraş, Malatya ve havalisini fethetmesi üzerine, 922/1516'da Arap ve Acem Kazaskerliği unvanıyla Divan'a dâhil olmayan bir kazaskerliğin ihdas edilip Diyarbakır'ın bu kazaskerliğe merkez olması ve bu hizmete de meşhur tarihçi İdris-i Bitlisi’nin getirilmesidir. Suriye ve Mısır da Osmanlı Devleti’ne tamamen ilhak edilince, bu üçüncü kazasker de divan-ı hümayun heyetine dâhil edilmiş ve bu hizmete Fenarî-zade Mehmed Şah Efendi getirilmiştir. Daha sonra Piri Paşa zamanında bu makam kaldırılmış ve muamelâtı Anadolu Kazaskerliği'ne devredilmiştir.
Yavuz dönemindeki devlet adamları arasında Sadrazam Koca Mustafa Paşa, Hersek-zade Ahmed Paşa, Piri Mehmed Paşa ve nişancı Tâcî-zade Cafer Çelebi; ilim adamları arasında Şeyhülislâm Zembilli Ali Efendi, Şeyhülislâm Kemal Paşa-zade, Mü’eyyed-zade Abdurrahman Efendi ve Kara Muhyiddin Efendi zikredilebilir.
ZEVCELERİ: 1- Ayşe Hatun; Mengli Giray 1’in kızı ve Beyhan ile Şah Sultan’ın annesi. 2- Ayşe Hafsa Hatun; Kanunî, Hatice, Fatma ve Hafsa Sultanların annesi.
ÇOCUKLARI: Kanunî Sultan Süleyman Han, Şehzade Orhan, Şehzade Musa, Şehzade Korkut, Gevher Han, Hatice, Beyhan, Hafsa, Fatma ve Devlet-Şahı Sultan